诱导多能干细胞|ips细胞名词解释( 二 )

近两年，Fate Therapeutics获批了数款通过 iPSC 制备的 CAR-NK的IND和CAR-T细胞治疗的IND 。由于晚期肿瘤患者再次致瘤的可能性低，对于安全性风险的承担能力更强。因此，病人和医生对于这个新技术的接受度更高。另一方面，iPSC可以提供给病人成本低廉、细胞均一性好的细胞产品。因此，这个方向收益风险比高，是iPSC较好的市场切入点。
Fate Therapeutics临床进展最快的产品线为CAR-NK细胞。NK细胞和 T 细胞相比安全性更高，且可以异体使用。iPSC生产的百思特网CAR-NK产品将进一步放大CAR-NK的优势，具备着极强的市场竞争力：
1. CAR-NK安全有效百思特网，且可异体使用
细胞数据显示iPSC分化的NK细胞具备同样的杀伤作用，因此预计在临床上，也将有一定的有效性。
有效性好：根据2020年的NEJM发表的论文数据，CD-19的CAR-NK治疗的11名患者中，在平均随访时间达到8个月的观察中，接受治疗的11名患者有8例存在客观缓解，客观缓解率高达73% 。而在这8例患者中，更有7名患者是完全缓解[3] 。
安全性好：NK细胞不会产生CRS细胞因子风暴以及神经毒性，因此相对于CAR-T的安全性更好。CAR-NK的安全性已在多个临床研究中都被证实。
可异体使用：异体 NK 细胞的抗肿瘤活性在造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤中已得到证实。相比 T 细胞，供体 NK 细胞更有利于移植治疗，且具备抗感染和减少癌症复发的优势，不会引起移植物抗宿主病（GVHD）和移植物抗肿瘤（GVT）效应。另外因为NK细胞本身代谢较快，因此不会长期在体内滞留引起后续的免疫反应。
Fate Therapeutics做过一个iPSC分化的NK和健康供体提供的NK细胞的头对头对比，数据显示其FT500产品（i-NK）对于肿瘤的杀伤能力比健康供体的NK细胞更加好（图5）。

【诱导多能干细胞|ips细胞名词解释】

图5. NK的肿瘤杀伤能力对比(来源：Fate Therapeutics官网)
2. iPSC可以大大降低CAR-NK生产成本
从成本方面看，从脐血来源制备的通用型CAR-NK细胞虽然生产成本已经低于CAR-T，但是由于脐血来源还是有一定局限，所以成本降低的幅度会受到一定限制。而iPSC可以无限扩增及分化，其诱导的NK细胞可以将成本最大程度地降低。Fate Therapeutics的一项生产周期44天、规模300剂 (FT500：iCAR-NK)的GMP生产数据显示，每剂iCAR-NK细胞产品的成本约为3000美金，出厂价约2-3万美元。如果生产规模进一步扩大，成本有望进一步缩减，这与50万美金的CAR-T治疗费用形成了鲜明的对比。
3. iPSC制备的CAR-NK产品
通过基因改造，iPSC可以加上CAR结构，或者是带上不一样的甚至是多个CAR的靶点。改造完成后，下一步只需要挑选出满足条件的iPSC, 即可进行下游的免疫细胞分化，形成T细胞、NK细胞、巨噬细胞等。
经过单一改造后的iPSC分化出来的细胞，理论上100%带有同样的改造结构，只要分化成熟，最终产品将具备极高的均一性。这不但解决了CAR低转染效率、基因改造低效率等技术难题，而且在生产质控、临床申报方面更加有优势（图6）。

图6. iPSC基因改造及分化的流程(来源：Fate Therapeutics官网)
基因编辑技术让iPSC如虎添翼
如上所述，iPSC可以避免基因改造效率低等技术问题。因此，随着基因编辑工具的发展，iPSC的应用潜力更为突出[4] 。以免疫细胞治疗为例，可做以下几方面的改造：
1）制备通用型免疫细胞治疗产品
将iPS细胞TCR等基因敲除，这种iPSC分化出来的T细胞，既避免了宿主对输注CAR-T细胞的免疫排斥，也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击（GVHD），可作为通用型细胞产品。
Fate Therapeutics 在今年拿到了美国FDA的第一个用iPSC分化出来的CAR-T产品的IND 。现在还有多个通过基因编辑将iPSC的免疫原性降低的技术路径，iPSC通用性的实现能使其在更多的再生医学领域发挥作用。
2) 基因编辑可加入所需要的CAR的靶点
在iPSC上面加入CD19、CD20、Mesothelin等单个或者多个靶点，可以提高免疫细胞的有效性，并降低癌症的复发率；
3）通过基因编辑改造iPSC
通过修正基因缺陷的部分，分化成功能性细胞。用于治疗基因缺陷导致的疾病。现在已有多个临床前试验在进行相关的研究（图7）。

图7. 部分临床前研究
3 全球处于IND阶段的iPSC产品
iPSC的临床应用刚开始发展，产业应用尚属早期阶段。医疗级的应用包括：疾病治疗、器官移植、生物修复等，也可以通过细胞生产需要的产物，如血小板等。临床应用方面以日本的进展最快，应用方向最多，其次为美国、澳大利亚等。