平定播州土司叛乱，功成名就病逝
万历二十六年，长期盘踞在贵州遵义一带的播州土司杨应龙趁着大明王朝忙于援朝抗倭战役而在当地悍然发动叛乱 。杨应龙派遣麾下贼寇在贵州一带烧杀抢掠，无恶不作，这对大明王朝在贵州地区的统治秩序构成了严重威胁 。万历皇帝任命原兵部侍郎李化龙为统帅，分兵八路进剿播州 。李化龙出征之际以陈璘"素有威名，近征倭更著战功 。"的理由请求朝廷允许陈璘与之同行 。就这样，刚刚从援朝抗倭战场上回国的陈璘再次奉命出征，镇压叛乱 。
万历二十八年二月，陈璘率军抵达贵州白泥地区，播州土司杨应龙派遣其子杨朝栋率众两万渡过乌江迎战 。陈璘以一支明军前往御敌，分派两翼明军迂回敌后，以动摇敌军 。在陈璘的前后夹击之下，杨朝栋慌忙退守至龙溪山，意图联合当地的少数民族共同死守 。陈璘为了减轻攻城压力，于是采取了先招抚、后攻城的斗争策略，这极大地削弱了贼寇的防御力量 。
另外，在进攻易守难攻的龙溪山时，陈璘特别注意发挥火器的战场作用，同时身先士卒、勇猛冲击 。三月，陈璘率副将陈寅击败龙溪山的敌军后，继续乘胜进击，最终一举夺取了天都、三百落等叛军据点 。而后陈璘又马不停蹄地率军架设浮桥渡过乌江以直捣贼寇老巢 。
四月，陈璘率军攻入营楠、木桥、湄潭等地区，而播州土司杨应龙亦率众在青蛇、长坎、玛瑙、保子等险要地区顽固抵抗 。在攻占这些贼寇据点之前，陈璘通过分析当地地理形势和敌情，发现了贼寇四屯相距较近，可以互相支援的特点 。为了打破这种局面，陈璘灵活转变谋略，下令以主力围攻三处，派军监视剩余一处，防其相互应援 。
万历二十八年六月，陈璘率领诸将对杨应龙发起总攻，在此次战役中，陈璘再次发挥自己身先士卒、悍不畏死的战斗精神 。史载："璘夜四更衔枚上，贼鼾睡，斩其守关者，树白帜，鸣炮，贼大惊溃散，应龙自焚 。"在平定播州土司叛乱的这一系列战役中，陈璘所部攻必克，战即胜，战绩极为突出 。时人郭裴在其著作《粤大记》中就曾高度赞誉陈璘道："勇义如关云长，老练如赵充国，胆气如赵子龙，谋略如郭尚父，非天福我明，曷从生此名将耶？"

素有贪污虐兵骂名，一生饱受争议
自古以来，金无足赤、人无完人，作为一代名将的陈璘也并非毫无缺点 。事实上，陈璘作为大明王朝中后期的名将，他其实一直都有着贪污军饷、虐待士兵等骂名 。《明史》曾明确记载"善将兵，然所至贪黩 。"而我们通过《明史》的记载也可以发现陈璘一生至少有两次较为著名的行贿事件 。
第一次是万历二十一年，奉诏参与援朝抗倭战役的陈璘"坐贿石星，为所奏，复罢归 。"即陈璘作为入朝抗倭的武将，在出征之前主动贿赂了时任兵部尚书的石星 。此事东窗事发后，石星被下狱治罪，而陈璘则被削职为民 。第二次是万历二十七年，奉诏参与平定播州土司叛乱的陈璘"投贿李化龙家 。会刘綎使为化龙父所麾，璘使走 。化龙疏于朝，綎获罪，璘独免 。后兵部尚书田乐推璘镇贵州，给事中洪瞻祖遂劾璘营求 。"

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