信号通路|荟萃9条最常见的信号通路

信号通路（荟萃9条最常见的信号通路）
通路，信号通路是也，英文名称Signaling pathway/Signal transduction 。它的特点就在于可仅凭一人之力就撑起了分子机制的整个天下。通路的本质在于分子变量，是由一组已知的、且确定上下游信号传导关系的明星分子所组成的。显然，每一个通路都有代表性的标（Biomarkers），因而只要弄清楚它们就可以见微知著了。

1
信号通路基本常识

生物界的信号有三类：物理信号、化学信号和生物信号，而人体自身的信号转导主要依赖的是生物信号，比如内分泌系统的激素、神经系统的神经递质以及通过旁分泌或自分泌产生的细胞因子等。而信号作用于细胞后会有5种常见的结局：促进代谢，细胞分裂，细胞分化，细胞死亡或者其他——激活某一种特定的细胞功能。

通常信号通路包含三个基本的构成元件：

1）配体（ligand）和受体（receptor）。当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体后，可通过构象改变以及蛋白磷酸化修饰对下游一系列蛋白进行激活或抑制调节，将外界信号级联放大，最终产生综合性的细胞应答反应。

2）蛋白激酶（kinase）。它可将ATP的磷酸基转移到底物某个蛋白的特定氨基酸残基上去，从而快速改变下游蛋白的构象，是常规信号通路中传递信息的最主要的蛋白类型。激酶中最主要的两类是酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STK) 。

3）转录因子（transcription factor）。它是一类DNA结合蛋白，可参与调控基因转录过程，成为了胞内的第三信使。而第一信使是胞外的配体，第二信使是配体受体结合后激活的胞内信号分子，如环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、Ca2+等，有助于信号向胞内进行传递。

2
9条炙手可热的信号通路

现阶段，科研中研究最为火热的信号通路有9种，分别是NF-B、PI3K/AKT/mTOR、MAPK、JAK-STAT、TGF-、Wnt、Notch、Hedgehog和Hippo通路。跨越通路学习的初级阶段时，无需深挖各种细节，只需把握路通中最关键的几个biomarker即可。

1. NF-B信号通路

（图片截取于优秀学员Ewen的整理笔记）

NF-B蛋白通常会由p65和p50形成同源/异源二聚体，在胞质中因与抑制蛋白IkB结合形成了三聚体复合物而处于失活状态。当上游信号因子TNF结合到细胞膜表面受体后，受体构象改变并将信号传递给IKK激酶（IkB kinase），进而使IkB蛋白磷酸化并将其从三聚体中解离出来。

随后NF-B二聚体暴露出核定位序列（NLS），迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA上的特异序列相结合，促进相关基因的转录，比如CyclinD1、c-Myc、MMP-9、VEGF等。因而该通路的持续激活会导致细胞生长失控。

NF-B通路与癌症有着密不可分的关系。NF-B能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因，此基因编码的蛋白质有高度的致癌性，能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现，v-Rel编码的蛋白属于NF-B的Rel亚家族，而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-B的激活来致癌的。

来源：D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674.

这张图总结了癌症细胞10大标志性特征，而NF-B通路几乎是里面所有的帮凶。

周期蛋白D1、周期蛋白依赖激酶Cdk2、c-myc等基因转录受NF-B的调节。在乳腺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症中，NF-B的持续性激活导致与细胞周期相关的蛋白活性异常。

其次，持续性激活的NF-B能提高一些促进肿瘤生长的细胞因子水平，如IL-1（急性白血病生长因子）；TNF（恶性淋巴肉芽肿瘤、T细胞淋巴癌、神经胶质瘤生长因子）；IL-6（多发性骨髓瘤的生长因子）。

肿瘤发展的两个重要阶段是组织侵润和转移，这两个过程也是由NF-B依赖的基因所调节的，包括基质金属蛋白酶、尿激酶纤维蛋白溶酶元激活剂以及白细胞介素IL-8 。此外，肿瘤细胞的生长和组织侵润需要不断有新血管的形成，而介导新血管生成的相关蛋白的基因受NF-B的调节。其中就有血管生成因子家族中最重要的成员——血管内皮细胞生长因子（VEGF），持续性激活的NF-B能增强VEGF基因的转录。