信号通路|荟萃9条最常见的信号通路( 二 )

最后，NF-B的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡，抵抗化疗药物的诱导凋亡作用。其主要机理是NF-B可以大量抑制细胞凋亡相关基因的转录，如细胞凋亡蛋白抑制物c-IAP1/c-IAP2、肿瘤坏死因子受体结合因子TRAF1/TRAF2和白介素转换酶抑制蛋白cFLIP，以及锌指蛋白A20 。

以上介绍的几种NF-B介导的肿瘤形成机制能够相互协调，在不同信号传递水平上相互作用，共同促进肿瘤的发生与发展。目前针对NF-B的肿瘤靶向治疗是癌症治疗的热点之一，其主要思路是抑制NF-B的活性；抑制IB蛋白的磷酸化，避免其被泛素化降解；抑制NF-B的DNA结合活性等。

然而，需要强调的是，NF-B同时也具有介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要启动NF-B信号通路，转录一些细胞因子来介导免疫应答，以清除入侵的病原菌。对NF-B的抑制在缓解肿瘤发生发展的同时，也将抑制正常的免疫应答，所以如何平衡这两者的关系，也是必须考虑的重点。

2. PI3K/AKT/mTOR信号通路

【信号通路|荟萃9条最常见的信号通路】

（图片截取于优秀学员Ewen的整理笔记）

PI3K/Akt的Biomarker是PI3K和Akt的总蛋白以及磷酸化蛋白。PI3K（磷脂酰肌醇激酶）是由调节亚基p85和催化亚基p110构成二聚体。当它与生长因子受体（如EGFR）结合后，可改变Akt的蛋白结构并使其活化，并以磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如凋亡相关蛋白Bad、Caspase9活性，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等表型。另外，Akt也可激活IKK，与NF-kB通路存在cross-talk 。

（图片截取于优秀学员Ewen的整理笔记）
PI3K/Akt下游靶点是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），而mTOR的下游转录因子则包括了HIF1、c-Myc、FoxO等明星分子。值得注意的是，抑癌蛋白PTEN作为磷酸酶，可使Akt去磷酸化而减少活化，可阻止所有由Akt调控的下游信号传导事件，是PI3K的负向调节因子。

能量的代谢通常都伴随着物质的代谢，物质循环也伴随着能量的产生与利用，这样的过程需要根据细胞与机体的物质和能量的需求状态进行精细的调节以维持生命活动的稳定。而明星分子mTOR则是调节生长与代谢的这样的一个枢纽分子，那它具体是怎么参与代谢调控的呢？

2.1、对胰岛素和胰岛素样生长因子的响应
PI3K-AKT-mTOR是经典的响应胰岛素信号的通路。当进食后，被分解的葡萄糖进入血液促进胰岛素的释放，胰岛素作为响应营养富余的信号，会指导细胞进行吸收利用这些营养。

Insulin首先结合细胞表面受体通过IRS1激活PI3K-AKT通路，AKT直接促进Glucose的吸收，同时通过AKT-TSC1/2-RheB-mTORC1激活mTORC1的活性，mTORC1进一步指导合成利用glucose进行生物合成相关的酶进行营养的储存。RheB是一种小G蛋白，小G蛋白激活后可直接调控mTORC1，介导的激素类即细胞表面信号到mTORC1，这是众多mTORC1调节方式中的一种方式。

这一过程既包括吸收也包括吸收后的利用调节，这样一条龙的调节方式，通常被很多科研工作者理解为mTORC1被激活后，既可以合成糖原、可以促进翻译，也可以促进生长。

这样笼统的理解显然是有失偏颇的，也是我们经常对文献理解的一个误区。实际上Insulin激活mTORC1大部分情况下是和糖代谢相关，而IGF（胰岛素样生长因子）激活mTORC1才主要涉及细胞的生长相关。mTORC1激活后分别调控的底物理论上是有差别的，非常具体的调控与底物信息等仍有待进一步研究。

2.2、对氨基酸-营养物质的响应

三大营养物质其中糖类，前面已经提到主要通过Insulin与细胞表面受体间接调节mTORC1的活性。而氨基酸被吸收后则可以直接激活mTORC1的活性。Sabatini发现mTORC1的激活主要有2步：

首先在氨基酸存在的情况下，小G蛋白Rags被激活，结合mTOR协助其定位于溶酶体膜表面。然后定位于膜表面的小G蛋白Rheb蛋白被来自生长因子的信号激活后才可以激活mTOR的活性。这里的由氨基酸直接激活mTOR的调节模式虽然不经由来源于细胞表面的信号，也是由小G蛋白Rags所介导。

既然在growth factor和氨基酸都存在的情况下mTOR才可以被完全激活，那也就是在物质和能量都富余的情况下才具备活化mTOR的条件。这一点正说明了mTOR作为代谢调节的枢纽具有信息整合的作用。试想一下，如果glucose富余而氨基酸短缺的情况下，细胞拿什么材料去合成，来完成生长呢？