信号通路|荟萃9条最常见的信号通路( 五 ) 「问人人知识网」

用最精炼的方式介绍MAPK 信号转导方式：胞外信号→膜受体→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK然后再进一步活化其他下游靶基因。上文提到，MAPK主要由四个亚家族，分别是：
①、细胞外信号调节激酶(
extracellular-signalregulated protein kinase, ERK)
②、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)
③、c-Jun氨基末端激酶(JNK)
④、细胞外信号调节激酶5(ERK5)

这几种MAPK亚家族参与的信号转导通路司职不同的功能，如ERK调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号通路在炎症和细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。

4. JAK-STAT信号通路

（图片截取于优秀学员Ewen的整理笔记）

JAK-STAT由三个部分组成：接收信号的酪氨酸激酶相关受体、传递信号的酪氨酸激酶JAK和产生效应的转录因子STAT 。其中，磷酸化的JAK和STAT蛋白表达都是重要的Biomarker 。

当多种细胞因子/生长因子与受体结合后可以磷酸化激活JAK，可磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸残基，招募并磷酸化转录因子STAT，使其以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控下游基因的转录，调节细胞的增殖、分化、凋亡过程。

但值得注意的是，这些膜受体本身不具有激酶活性，但它的胞内段却存在于酪氨酸激酶JAK有结合位点，而这也是因为JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

4.1、Jak/Stat通路的工作模式

Jak/Stat通路作为应激的炎症信号通路，其反应必须要迅速。Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，这一通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。IL-6结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。

这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAPK、PI3K/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。

STAT在未被激活的情况下就处于细胞浆中闲逛，一旦有危险信号，马上磷酸化武装起来，迅速集结至细胞核发挥转录功能，这样的转录因子动员模式理论上说应该是非常快的，这样应对来自胞外的信号非常有利。另外，炎症中最为常见的NF-kB也是这样类型的一种转录因子，不过它是受到抑制蛋白IKBa的调控。

4.2、Jak/Stat通路的交联
Jak/Stat实际上还可以响应很多其他细胞因子的信号。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，除了可以用来作为抗病毒和抗增殖剂的干扰素如IL-6，还可以介导如促红细胞生成素、血小板生成素、G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。

当细胞因子信号失调时，癌症就可能发生。此外，STAT转录因子家族还可以受到其他激酶的调节，比如mTOR、MAPK可磷酸化STAT3的Ser727使之持续激活。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达，这反映了细胞信号间复杂的交联。

从细胞研究的角度考虑，与其说JAK/STAT途径是炎症促进肿瘤发生的证据，不如说普遍存在的细胞内的JAK/STAT途径在长期的进化中被炎症信号选择。从逻辑上说，正常生理条件下，不被免疫反应（而非炎症反应）所动员的体细胞或其他细胞是有应对机制不被炎症因子所影响的。或许STAT家族更像一类应激因子，而非单纯的炎症通路的转录因子。

4.3、Jak/Stat通路与癌症
JAK激活突变是恶性血液病中主要的分子机制，研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者中，导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞、巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。

体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者 IREED）附近的突变。而对转录因子STAT的突变的发现却鲜有报道。有报道高免疫球蛋白E综合症（HIES）中发现STAT3基因发生的显性负效应点突变、移码突变或缺失突变。